包含神经酰胺的油包水乳液形式的皮外制剂的制作方法

来自 : www.xjishu.com/zhuanli/05/2007 发布时间：2021-03-25

专利名称：：包含神经酰胺的油包水乳液形式的皮外制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及皮外制剂，更具体地涉及油包水乳液形式的皮外制剂。
背景技术：
：当今，皮肤学领域中一个主要问题是特应性皮炎的指数增长。特应性皮炎的原因并未详细地弄明白，但是认为特应性皮炎是由多种因素导致的，诸如皮肤对多种化学物质的过敏性反应。由此，需要皮肤护理以防止化学物质引入活体之中。但是，用于皮肤护理而给药的皮外制剂中含有的组分可以给皮肤提供刺激。为了防止刺激，认为有效的是，通过将神经酰胺等穿过角质层释放到真皮附近，提高了在角质层底部上的阻挡功能(专利文献1和2)。但是，神经酰胺对水和油具有低溶解性，且在配方制备中存在许多困难。由此，开发出了使用假神经酰胺(神经酰胺衍生物)促进对配方基料的溶解性的技术(专利文献3)。但是，即使将通过这种技术制得的皮外制剂给药到皮肤上，也非常难以将神经酰胺释放到真皮附近。作为用于将神经酰胺穿过角质层释放的手段，已开发出用于形成脂质双层以及磷脂等一起的微球的手段(专利文献4)。这种技术促进了神经酰胺穿过角质层的释放，但是即使采用这种技术，也能以使神经酰胺穿过角质层充分释放且不能实现充分发挥皮外制剂中神经酰胺的作用。另一方面，有机改性粘土矿物如有机改性膨润土和二曱基二硬脂基氯化铵改性的锂蒙脱石用于油包水乳液的稳定化(专利文献5和6)。但是,包含有机改性粘土矿物以及神经酰胺一起的皮外制剂完全是未知的。同时，包含N-酰化酸性氨基酸的二酯的皮外制剂是已知的(参见专利文献7、8、和9)。但是，包含N-酰化酸性氨基酸的二酯以及神经酰胺一起的皮外制剂完全是未知的。植物甾醇是植物体内含有的脂质且具有甾醇骨架，且其示例性实例包括豆甾醇、谷甾醇、和菜油甾醇。已知这种组分具有皮肤中表皮细胞的同步代谢循环的作用，且具有增强脂质体等中具有双层膜结构的隔膜的强度的能力(专利文献10和11)。但是，包含植物甾醇以及神经酰胺一起的油包水乳液形式的皮外制剂完全是未知的。同时，交联硅酮通常用于皮外制剂如化妆品，且交联硅酮和神经酰胺的组合使用是已知的(例如，参见专利文献12)。但是，包含有机改性粘土矿物和交联硅酮的油包水乳液形式的皮外制剂完全是未知的。W099/45900[专利文献2]W002/006225[专利文献3]JP2002-332208A[专利文献4]JP2005-522463A[专利文献5]JP11-246354A[专利文献6]WO2003/041664A[专利文献7]JP5-279238A[专利文献8]JP11-76799A[专利文献9]JP8-20529A[专利文献10]JP2004-230173A[专利文献11]JP8-40823A[专利文献12]JP2001-151628A
发明内容本发明的目的是，提供用于使神经酰胺穿过角质层释放以充分发挥神经酰胺的作用的技术。具体地，本发明的目的是，提供包含神经酰胺的皮外制剂，其使得能够在将皮外制剂施用到皮肤表面上时该皮外制剂之中包含的神经酰胺穿过角质层充分地释放到真皮附近。现，包含神经酰胺、有机改性的粘土矿物、N-酰基谷氨酸的二酯、和植物甾醇的油包水乳液形式的皮外制剂可以充分发挥神经酰胺的作用，由此实现了本发明。也就是，本发明如下(1)一种油包水乳液形式的皮外制剂，其包含神经酰胺、有机改性的粘土矿物、N-酰基谷氨酸的二酯、和植物甾醇。(2)依据项目(l)的皮外制剂，其进一步包含交联的二曱基硅油。(3)依据项目(1)或(2)的皮外制剂，其中包含脂质体或嚢泡形式的神经酰胺。(4)依据项目(1)~(3)中任一项的皮外制剂，其中有机改性的粘土矿物是季铵盐改性的锂蒙脱石。(5)依据项目(1)~(4)中任一项的皮外制剂，其中N-酰基谷氨酸的二酯是N-月桂酰基谷氨酸二(植物甾醇酯/辛基十二烷基酯)。(6)依据项目(1)~(5)中任一项的皮外制剂，其中该皮外制剂是用于保护皮肤免受外部化学刺激的化妆品。(7)依据项目(1)~(5)中任一项的皮外制剂，其中该皮外制剂是用于改善或预防特应性皮炎。实施本发明的最佳方式本发明的皮外制剂包含神经酰胺、有机改性的粘土矿物、N-酰基谷氨酸的二酯、和植物甾醇作为主要成分。(l)神经酰胺本发明的皮外制剂包含作为主要成分的神经酰胺。通常，已知7种类型的神经酰胺，神经酰胺类型17，且可以使用所有神经酰胺。其中，更优选神经酰胺类型2和3，且特别优选神经酰胺类型2，且尤其优选N-硬脂酰基-二羟基-鞘氨醇。神经酰胺的商品化产品是可获得的，且它们可以购买到和使用。产物的优选实例包括含有作为组分的N-(27-十八烷酰基氧基-二十七烷酰基)-植物鞘氨醇(类型l)的\"神经酰胺I\"(CosmoPharm生产)，含有作为组分的N-硬脂酰基-二羟基-鞘氨醇(类型2)的\"神经酰胺TIC-001\"(TakasagoInternationalCorporation生产)，含有作为组分的N-硬脂酰基-植物鞘氨醇(类型3)的\"神经酰胺III\"(CosmoPharm生产)，含有作为组分的N-亚油酰基-植物鞘氨醇(类型3)的\"神经酰胺IIIA\"(CosmoPharm生产)，含有作为组分的N-油酰基-植物鞘氨醇(类型3)的\"神经酰胺IIIB\"(CosmoPharm生产)，和含有作为组分的N-2-羟基硬脂酰基-植物鞘氨醇(类型6)的\"神经酰胺VI\"(CosmoPharm生产)。这些神经酰胺可以单独地或者两种或多种组合地获得。本发明皮外制剂中神经酰胺含量优选为0.02~5质量％、更优选0.01~2质量％。神经酰胺具有增强角质层细胞之间的结合以改进皮肤隔离功能的作用。(2)有机改性的粘土矿物本发明的皮外制剂包含作为主要成分的有机改性的粘土矿物。本文中使用的术语\"有机改性的\"表示容许有机化合物借助于共价键或者离子键牢固地或者松散地结合于一部分粘土矿物以赋予该粘土矿物一部分或全部有机化合物性能。有机改性粘土矿物的方法实例包括包括制备有机化合物的季铵盐和粘土矿物并使该有机化合物结合于粘土矿物的阴离子部分的方法；和包括制备有机化合物的羧酸盐和粘土矿物并使该有机化合物结合于粘土矿物的阴离子部分的方法；且其中，特别优选包含制备季铵盐和粘土矿物并使该有机化合物结合于粘土矿物的阴离子部分的方法。用于有机改性粘土矿物的季铵盐并无特别限制，但是其实例包括称作\"季铵盐(quaternium)\"的化合物。季铵盐是低分子量的季铵盐。本发明中，优选使用在theInternationalNomenclatureCosmeticIngredients(INCI)登记的化合物，或者传统皮外制剂中作为季铵盐而含有的化合物。这些季铵盐之中，优选使用如下化学式(l)所示的季铵盐，且其特别优选的实例包括硬脂基三甲基氯化铵、二甲基二硬脂基氯化铵、和卡基二曱基硬脂基氯化铵。特别地，优选采用硬脂基三曱基氯化铵、二曱基二硬脂基氯化铵等进行有机改性的粘土矿物，因为其可以形成稳定的油包水乳液。+X一化学式(1)中，Rl表示具有10~22个碳原子的烷基，R2表示具有10~20个碳原子的烷基、甲基、或卡基，R3和R4表示曱基，且X表示卣素原子。另一方面，将用季铵盐进行有机改性的粘土矿物(未改性的粘土矿物)并无特别限制，只要其是用于传统皮外制剂的粘土矿物。用于传统皮外制剂的粘土矿物的实例包括蒙脱石，包括锂蒙脱石、膨润土和蒙脱石；R,——N——RR4高岭石；伊利石；海相粘土矿物(海洋粘土)；沙漠玫瑰粘土矿物；和pascalite。其中，优选4里蒙脱石、膨润土、蒙脱石、和高岭石，因为其稳定油包水乳液的优异能力。作为制备有机改性的粘土矿物的方法，将采用季铵盐改性粘土矿物的方法描述为实施方式。将未改性的粘土矿物分散于分散介质中。分散介质优选为基于水的溶剂且可以是水。再将季铵盐加到含有未改性的粘土矿物的分散介质中，随后混合均匀。季铵盐可以在溶解于水中之后进行添加。季铵盐的用量优选为分散的未改性粘土矿物数量的0.1~20质量％、更优选为0.5~15质量％。具有这种组合物的皮外制剂可以提供皮肤优异的感觉。搅拌之后，通过过滤除去分散胶体，随后脱水和干燥，由此获得将用于本发明的有机改性的粘土矿物。替换地，将用于本发明的有机改性的粘土矿物可以通过进行真空浓缩以除去分散介质(并非通过过滤除去分散胶体)、随后干燥而获得。将所获有机改性的粘土矿物粉碎为期望的尺寸。粒径优选为1~1000jum。将用于本发明的有机改性的粘土矿物可以如上所述地制得，或者可以是可商购获得的产品。一些可商购获得的有4/L改性的粘土矿物用于皮外制剂如化妆品。可商购获得的有机改性的粘土矿物的优选实例包括Elementis以商品名\"Bentone38V\"销售的二曱基二硬脂基铵改性的锂蒙脱石，和Elementis以商品名\"Bentone27\"销售的卡基二甲基硬脂基铵改性的锂蒙脱石。本发明的皮外制剂中有机改性的粘土矿物的含量优选为0.5~10质量％、更优选为1~5质量％。同时，有机改性的粘土矿物的含量优选为神经酰胺数量的0.01~100重量倍、更优选为0.05~50重量倍。有机改性的粘土矿物起到形成具有高分散相的油包水乳液的作用。(3)N-酰基谷氨酸的二酯本发明的皮外制剂包含作为主要成分的N-酰基谷氨酸的二酯。该N-酰基谷氨酸的二酯中酰基的碳原子数优选为10~30、且更优选为12~18。另外，酰基可以是饱和或不饱和基团。例如，优选2-乙基己酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、山嵛酰基、油酰基、异硬脂酰基、亚麻酰基。其中，特别优选月桂酰基。另外，N-酰基谷氨酸的二酯优选为N-酰基谷氨酸的二烷基酯。形成该二烷基酯的每个烷基的碳原子数优选为1~30、且更优选为12~18。一个二酯分子中的烷基可以相同或不同。烷基可以形成支化、线性、或环状结构。例如，优选辛基、月桂基、鲸蜡基、硬脂基、异硬脂基、山嵛基、辛基十二烷基、植物甾醇基如菜油甾醇基和谷甾醇基、和胆甾醇基。本发明的皮外制剂可以包含一种类型或者两种或多种类型组合的N-酰基谷氨酸的二酯。例如，优选N-月桂酰基-L-谷氨酸二(胆甾醇酯/山嵛酯/辛基十二烷基酯)、N-月桂酰基-L-谷氨酸二(胆甾醇酯/辛基十二烷基酯)、N-月桂酰基-L-谷氨酸二(phitosteryl/山嵛酯/辛基十二烷基酯)、N-月桂酰基-L-谷氨酸二(phitosteryl/辛基十二烷基酯)。特别优选N-月桂酰基-L-谷氨酸二(胆甾醇酯/辛基十二烷基酯)。N-酰基谷氨酸的二酯可以如下来制备使谷氨酸和酰氯在碱的存在下缩合制得N-酰基谷氨酸，并在碱或酸的存在下和(如果必要的话)在溶剂的存在下进行N-酰基谷氨酸和对应于与N-酰基谷氨酸一起形成酯的基团的醇之间的脱水缩合。N-酰基谷氨酸的二酯可以如上所述地合成，且可以是作为化妆品材料可商购获得的，且这种可商购获得的产品可以购买到和使用。特别优选的可商购获得的产品的实例包括AjinomotoCo.，Inc.,销售的\"EldewPS-203\"(N-月桂酰基谷氨酸二(植物甾醇酯/辛基十二烷基酯))、\"EldewCL-301\"(N-月桂酰基谷氨酸二(胆甾醇酯/山嵛酯/辛基十二烷基酯))、\"EldewCl-202\"N-月桂酰基谷氨酸二(胆甾醇酯/辛基十二烷基酯))、和\"EldewPS-304\"(N-月桂酰基谷氨酸二(植物甾醇酯/山嵛酯/辛基十二烷基酯))，且其中特别优选\"EldewPS-203\"。本发明的皮外制剂中N-酰基谷氨酸的二酯的含量优选为0.005~10质量％、更优选为0.01~5质量％。同时，N-酰基谷氨酸的二酯的含量优选为神经酰胺数量的0.01~100重量倍、优选为0.1~70重量倍。N-酰基谷氨酸的二酯发挥显著改进皮外制剂之中包含的神经酰胺释放到真皮附近的作用。(4)植物甾醇本发明的皮外制剂包含作为主要成分的植物甾醇。植物甾醇是衍生自植物的具有甾醇骨架的化合物，且其实例包括(3-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇。这些化合物的混合物可以通过从植物中提取和纯化来获得。这种混合物的商品化产品是可获得的，且该产品可以购买到和使用。该产品的优选实例包括TamaBiochemicalCo.,Ltd销售的\"PhytosterolS，，(谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇的混合物)。这些组分可以包含单独的一种或者两种或多种的组合。同时，(3-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇优选组合地使用。本发明皮外制剂中植物甾醇的含量优选为0.01-1质量％、更优选为0.05-0.2质量％。同时，本发明皮外制剂中植物甾醇的含量优选为神经酰胺数量的0.5~5重量倍、更优选为1~2重量倍。这种组分起到稳定本发明皮外制剂中神经酰胺的作用(5)交联的二曱基硅油本发明皮外制剂优选地进一步包含作为主要成分的交联的二曱基硅油。该交联的二曱基硅油在二曱基聚硅氧烷的聚合链上具有交联的结构，其连接于另一聚合链。交联的二曱基硅油可以通过在二曱基聚硅氧烷的生产中将曱基三烷氧基硅烷混合到二曱基烷氧基硅烷中来制备。交联的二曱基硅油的商品化产品是可获得的，且该产品可以购买到和使用。这种产品的实例包括Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.生产的\"SiliconeKSG-16\"(含有25%的交联二曱基硅油的环曱基硅油溶液)，且这种产品可以购买到和使用。本发明皮外制剂中交联的二曱基硅油的含量优选为0.1~10质量％、更优选为0.5~5质量％。同时，交联的二甲基硅油的含量优选为神经酰胺数量的0.01~50重量倍、更优选为0.1~30重量倍。该交联的二甲基硅油发挥改进皮外制剂的储存稳定性的作用。(6)本发明的皮外制剂或嚢泡形式，、特别优选;旨质体形式:\'—\'\"、脂质体和嚢泡二者是具有中空结构和脂质双层膜结构的隔膜的;f效球。术语\"脂质体\"表示包含作为脂质双层膜的组分的磷脂的微球，且术语\"嚢泡\"表示不包含作为脂质双层膜的组分的磷脂的微球。皮外制剂之中包含的上述形式的神经酰胺可以在将该皮外制剂施用到皮肤表面上时容易地穿过角质层释放。脂质体之中包含的磷脂并无特别限制，只要其可以用于传统皮外制剂，且其优选实例包括卵磷脂、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油，其产生于蛋黄或者大豆和lisoforms、氢化产物、及其氢氧化物。脂质体中磷脂的含量优选为神经酰胺数量的0.5~10重量倍、更优选为13重量倍。同时，皮外制剂之中磷脂的含量优选为0.01~5质量%、更优选为0.1~2质量％。另夕卜，脂质体优选地含有作为组分的多元醇。多元醇的实例包括1,3-丁二醇和甘油。另外，脂质体中多元醇的含量优选为神经酰胺数量的0.5~70重量倍、更优选为0.1~50重量倍。同时，皮外制剂之中作为脂质体的组分包含的多元醇的含量优选为0.5~10质量％、更优选为1~5质量％。另外，脂质体优选地包含作为组分的除上述植物甾醇之外的甾醇。例如，脂质体优选地包含胆固醇等，且含量为神经酰胺数量的0.5~5重量倍、更优选为1~2重量倍。脂质体和嚢泡可以如下来制备通过将上述组分熔融，在搅拌下将熔体滗析到含水载体中以制得粗脂质体或粗嚢泡，并利用挤出机、微流化床器等将产物造粒。水相中，且特别优选地分散于内部含水相。本发明的皮外制剂包含在油包水乳液形式的外部油相中的有机改性粘土;广物。本发明的皮外制剂包含在油包水乳液形式的外部油相中的N-酰基谷氨酸的二酯。另外，在本发明的皮外制剂包含脂质体或嚢泡形式的神经酰胺的情形下，N-酰基谷氨酸的二酯可以包含在脂质体或嚢泡的膜中、或者油包水乳液形式的外部油相中、或者二者之中。N-酰基谷氨酸的二酯优选地包含在脂质体或嚢泡的膜中以及在油包水乳液形式的外部油相之中。本发明的皮外制剂可以包含在油包水乳液形式的外部油相中的植物甾醇。另外，在本发明的皮外制剂包含脂质体或嚢泡形式的神经酰胺的情形下，植物甾醇优选地包含在脂质体或嚢泡的膜之中。本发明的皮外制剂，交联的二曱基硅油包含在油包水乳液形式的外部油相之中。本发明的皮外制剂可以包含在高稳定的油包水乳液形式的内部含水相中的神经酰胺。将本发明的皮外制剂施用到皮肤表面上时，在皮肤表面上形成油膜，且油墨的隔离性能有助于神经酰胺穿过角质层的释放。本发明的皮外制剂的形式并无特别限制，只要该制剂可以从外部给药到皮肤上，且其优选实例包括化妆品(包括准药品)、皮外药品、和皮外制品。其中，特别优选化妆品或皮外药品。同时，本发明的皮外制剂特别优选地用于保护皮肤免受外部化学刺激和改善或预防特应性皮炎。本文中使用的术语\"预防\"表示防止症状出现和防止症状恶化二者。除了上述组分之外，本发明的皮外制剂可以包含通常用于皮外制剂的任意组分。该任意组分的实例包括油或蜡如澳洲坚果油、鍔梨油、玉米油、橄榄油、油菜籽油、芝麻油、蓖麻油、红花油、棉籽油、加州希蒙得木油、椰子油、棕榈油、液体羊毛脂、氢化椰子油、氢化油、浊蜡、氢化蓖麻油、蜂蜡、坎台里蜡、巴西棕榈蜡、水树蜡、羊毛脂、还原羊毛脂、硬羊毛脂、加州希蒙得木蜡、二曱基硅油、和聚氧乙烯改性的二曱基聚硅氧烷；烃如液体石蜡、角鲨烷、姥鲛烷、地蜡、石蜡、纯地蜡、凡士林、和微结晶蜡；高级脂肪酸如油酸、异硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山俞酸、和十一碳烯酸；高级醇如鯨蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、山俞醇、辛基十二烷醇、肉豆蔻醇、和十八十六醇；合成酯油如异辛酸鯨蜡酯、异辛酸三甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸己基癸酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二-2-乙基己酯、乳酸鲸蜡酯、苹果酸二硬脂酯、乙二醇己酸-2-乙酯、新戊二醇二癸酯、甘油基二-2-庚基十一烷酸酯、甘油基三-2-乙基己酸酯、三羟曱基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羟基丙烷三异硬脂酸酯、好往季戊四醇四-2-乙基己酸酯；硅油，包括长链聚硅氧烷，如二曱基聚硅氧烷、曱基苯基聚硅氧烷、和二苯基聚硅氧烷；环状聚硅氧烷如八曱基环四硅氧烷、四甲基环五硅氧烷、十二曱基环己烷硅氧烷；和改性硅氧烷如氨基改性的聚硅氧烷、聚醚改性的聚硅氧烷、烷基改性的聚硅氧烷、和氟改性的聚硅氧烷；阴离子表面活性剂如脂肪酸皂类(包括月桂酸钠和棕榈酸钠)、月桂基^5克酸钾、和三乙醇铵烷基硫酸盐；阳离子表面活性剂如三曱基硬脂基氯化铵、苯扎氯铵、和月桂胺氧化物；两性表面活性剂如基于咪唑啉的两性表面活性剂(包括2-椰子基-2-氬氧化咪唑啉-l-羧基乙氧基-2-钠盐)、基于甜菜碱的表面活性剂(包括烷基甜菜碱、酰胺甜菜碱、和磺基甜菜碱)、和酰基甲基牛磺酸；非离子表面活性剂如山梨聚糖脂肪酸酯(包括山梨聚糖单硬脂酸酯和山梨聚糖倍半油酸酯)、甘油脂肪酸(包括甘油单硬脂酸酯)、丙二醇脂肪酸酯(包括丙二醇单硬脂酸酯)、氢化蓖麻油衍生物、烷基甘油、POE山梨聚糖脂肪酸酯(包括POE山梨聚糖单油酸酯和聚氧乙烯山梨聚糖单硬脂酸酯)、POE山梨糖醇脂肪酸酯(包括POE-山梨糖醇单月桂酸酯)、POE甘油脂肪酸酯(包括POE-月桂基单异硬脂酸酯)、POE脂肪酸酯(包括聚乙二醇单油酸酯和POE二硬脂酸酯)、POE烷基醚(包括P0E2-辛基十二烷基醚)、POE烷基苯基醚(包括POE壬基苯基醚)、聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物类、POE/POP烷基醚(包括P0E/P0P2-癸基十四烷基醚)、tetronic类、POE蓖麻油/氢化蓖麻油衍生物(包括POE蓖麻油和POE氬化蓖麻油)、蔗糖脂肪酸酯、和烷基糖苷；多元醇如聚乙二醇、甘油、1,3-丁二醇、赤藻糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、丙二醇、二丙二醇、二甘油、异戊二醇、1,2-戊二醇、2,4-己二醇、1,2-己二醇、和1，2-辛二醇；湿度组分如吡咯烷酮羧酸钠、乳酸盐、和乳酸钠；细颗粒如云母、滑石、高岭土、合成云母、碳酸钓、碳酸镁、硅酸酐(硅石)、氧化铝、和硫酸钡，其表面可以进行过改性；无机颜料如红色氧化铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁、氧化钴、群青色、铁蓝、二氧化钛、和氧化锌，其表面可以进行过改性；珠光试剂如云母钛、鱼鳞箔、和氯氧化铋，其表面可以进行过改性；有机染料如RedNo.202、红色No.228、红色No.226、黄色No.4、蓝色No.404、黄色No.5、红色No.505、红色No.230、红色No.223、橙色No.201、红色No.213、黄色No.204、黄色No.203、蓝色No.1、绿色No.201、紫色No.201、和红色No.204，其可以是漆的；有机细颗粒如聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯、尼龙粉末、和有机聚硅氧烷弹性体；基于p-氨基苯甲酸酯的紫外吸收剂；基于邻氨基苯曱酸酯的紫外吸收剂；基于水杨酸酯的紫外吸收剂；基于肉桂酸酯的紫外吸收剂；基于二苯曱酮的紫外吸收剂；基于糖类的紫外吸收剂；紫外吸收剂如2-(2\'-羟基-5\'-叔辛基苯基)苯并三唑、和4-甲氧基-4\'-叔丁基二苯曱酰基曱烷；低级醇如乙醇和异丙醇；维生素A或其衍生物；维生素B类如维生素B6盐酸盐、维生素B6三棕榈酸彦、维生素B6二辛酸盐、维生素B2或其衍生物、维生素B12、和维生素B15或其衍生物；维生素，包括维生素E类如a-生育酚、生育酚、Y-生育盼、和维生素E乙酸酯、维生素D类、维生素H、泛酸、泛碌u乙胺、和吡咯并喹啉醌；和防霉剂如苯氧基乙醇。本发明的皮外制剂依据传统方法将这些组分进行处理来制得。下文中，本发明将通过实施例更详细地进行阐述，但是本发明并非限定于这些实施例。实施例1依据如下配方将本发明的皮外制剂制成霜剂。首先，将组分(A)和(B)预先加热到70°C,并在搅拌下将组分(B)加到组分(A)中以制成粗脂质体。随后，利用挤出机处理该粗脂质体，随后造粒，由此获得脂质体分散的液体。将脂质体分散的液体加到加热到8(TC的组分(C)中，并将该混合物逐渐加到组分(D)中，其已变成凝胶，搅拌以乳化该混合物，随后在搅拌下冷却，由此获得油包水乳液形式的霜1，其具有其中脂质体包含在油相之中的液滴(包含脂质体的油包水乳液形式)。重复相同工序，除了使用普通二曱基硅油(未交联的)代替\"SiliconeKSG-16\",由此制得包含脂质体的油包水乳液形式的霜2。重复相同工序，除了使用氢化卵磷脂代替\"Ceramide-TIC\"，由此制得包含脂质体的油包水乳液形式的对比实施例1;除了使用膨润土(其是为未进行有机改性的矿物粘土)代替\"Bentone38V\",由此制得包含脂质体的油包水乳液形式的对比实施例2;除了使用氬化卵磷脂代替\"EldewPS-203\"，由此制得包含脂质体的油包水乳液形式的对比实施例3;和除了使用氬化卵磷脂代替\"植物甾醇\"，由此制得包含脂质体的油包水乳液形式的对比实施例4。表l组分质量％(A)\"神经酰胺-TIC\"0.5植物甾醇0.5(植物甾醇STamaBiochemicalCo.,Ltd.;p-谷甾醇、豆甾醇、和菜油甾醇的混合物).氬化卵磷脂1澳洲坚果油1\"EldewPS—203\"4(AjinomotoCo.，Inc.;N-月桂酰基谷氨酸二(植物甾醇酯/辛基十二烷基酯)1，3-丁二醇10甘油10(B)水73(小计)100(C)角篁烷2异辛酸三甘油酯1蔗糖脂肪酸酯0.2\"EldewPS-203\"4二曱基硅油27\"硅酮KSG-16\"7(Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.;含25%交联二曱基石圭油的环曱基硅油溶液)聚氧乙烯改性的二曱基聚硅氧烷4\"膨润土38V\"2.5.甘油171,3-丁二醇8(D)\"脂质体分散的液体((A)+(B))\"20水7.3总计100试验实施例1对于霜1和2以及对比实施例1~4，在臂内侧面皮肤上试验改进皮肤隔离功能的作用。制备已利用胶带剥除三次的臂内侧面皮肤(2cmx4cm)上的七个位置。随后，在一个位置上施用40mg霜1并用浸渍乙醇的棉花每30分钟进行擦拭；在一个位置上施用40mg霜2并用浸渍乙醇的棉花每30分钟进行擦拭；在一个位置上施用40mg对比实施例1并用浸渍乙醇的棉花每30分钟进行擦拭；在一个位置上施用40mg对比实施例2并用浸渍乙醇的棉花每30分钟进行擦拭；在一个位置上施用40mg对比实施例3并用浸渍乙醇的棉花每30分钟进行擦拭；在一个位置上施用40mg对比实施例4并用浸渍乙醇的棉花每30分钟进行擦拭；且使另一个位置静置30分钟(不进行处理)并用浸渍乙醇的棉花每30分钟进行擦拭。擦拭之后IO分钟，利用Tewameter(IntegralCorporation生产)测量经上皮丢失的水分(TEWL)。结果示于表2。发现霜1和2使神经酰胺释放用乙醇不能擦除的真皮附近，导致改进皮肤隔离功能的作用的改进。表2样品TEWL霜118，7霜217.8对比实施例125.6对比实施例223.1对比实施例325.4对比实施例424.4对照27.3试验实施例2随后，对霜1和2试验储存稳定性。制备这些霜并使其静置在5°C、20°C、和40。C下，并在1天和1个月之后观察分离状态。评价标准如下。AA:与制备之后立即的状态无变化A:无分离，但是粘度稍微降低B:部分分离，且粘度降低结果示于表3。霜1甚至在低温和高温储存期间也不会产生分离，且发现相对于霜2在苛刻条件下储存稳定性更优异。由此，发现交联的二曱基硅油有助于皮外制剂的储存稳定性的改进。表3 table tableseeoriginaldocumentpage15 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage16 /column /row table 实施例2对于利用霜1中不同种类的神经酰胺制得的霜(霜3~5)进行与试验实施例l相同的试验。通过试验实施例1的工序获得的评价结果示于表5。结果显示，在所有种类神经酰胺的情形下改进了释放神经酰胺的作用。表4组分质量S(A)表4中所述的神经酰胺0.5植物甾醇0.5(植物甾醇STamaBiochemicalCo.,Ltd.;谷甾醇、豆甾醇、和菜油甾醇的混合物)氢化卵磷脂1澳洲坚果油1\"EldewPS-203\"4(AjinomotoCo,，Inc.;N-月桂酰基谷氨酸二(植物甾醇酉旨/辛基十二烷基酯)1,3-丁二醇10甘油10(B)水73(小计)100(C)角鲨烷异辛酸三甘油酯1蔑糖脂肪酸酯0.2\"EldewPS-203\"4二甲基硅油27\"硅酮KSG-16\"7(Shin—EtsuChemicalCo.,Ltd.;含25%交耳关二曱基石圭油的环曱基硅油溶液)聚氧乙烯改性的二甲基聚硅氧烷4\"膨润土38V\"2.5.甘油171，3-丁二醇8(D)\"脂质体分散的液体\"20水7.3总计100表5样品霜3霜4霜5对照神经酰胺[神经酰胺I][神经酰胺III][神经酰胺IIIA]TEWL19.219.721.128.7实施例3对于利用霜1中不同种类的磷脂制得的霜(霜6~8)进行与试验实施例1相同的试验。通过试验实施例1的工序获得的评价结果示于表7。结果显示，在所有种类磷脂的情形下改进了释放神经酰胺的作用。表6组分(A)质量3\"神经酰胺-TIC\"0.5植物甾醇0.5(植物甾醇STamaBiochemicalCo.，Ltd.;(3—谷甾醇、豆甾醇、和菜油甾醇的混合物)表6中所述的磷脂1澳洲坚果油1\"EldewPS-203\"4(AjinomotoCo.,Inc.;N-月桂酰基谷氨酸二(植物甾醇酯/辛基十二烷基酯)1,3-丁二醇10甘油10(B)水73(小计)100(C)角鲨烷2异辛酸三甘油酯1蔗糖脂肪酸酯0.2\"EldewPS-203\"4二曱基硅油27\"硅酮KSG-16\"7(Shin—EtsuChemicalCo.，Ltd.;含25%交联二曱基硅油的环甲基硅油溶液)聚氧乙烯改性的二曱基聚硅氧烷4\"膨润土38V\"2.5甘油171，3-丁二醇8(D)\"脂质体分散的液体\"20水7.3总计1007\'口磷脂TEWL6大豆卵磷脂18.87蛋黄卵磷脂19.18羟基化卯磷脂17.8照25.9实施例4在代替包含脂质体形式的神经酰胺的霜1的剂型的、包含常规乳液形式的神经酰胺的剂型上进行试验。首先，将组分(A)和(B)加热到70°C，并在搅拌下将组分(B)加到组分(A)中以制成粗乳液。随后，利用均匀混合器处理该粗乳液，随后造粒，由此获得油包水乳液。将乳液加到加热到8(TC的组分(C)中，并将该混合物逐渐加到组分(D)中，其已变成凝胶，搅拌以乳化该混合物，随后在搅拌下冷却，由此获得油包水乳液形式的霜9(具有在外部油相中的油包水乳液的液体)。对照样与实施例1中相同。在通过试验实施例1的工序进行评价时，对照样的TEWL值为26.9，同时霜9的值为19.8，其是类似于霜1的良好结果。随后，发现神经酰胺更优选地包含在脂质体形式之中。表8组分质量％(A)\"神经酰胺-TIC\"0.5植物甾醇0.5(植物甾醇STamaBiochemicalCo.,Ltd.;(3-谷甾醇、豆甾醇、和菜油甾醇的混合物)氲化卵磷脂1澳洲坚果油1山俞醇0.5\"EldewPS-203\"4表样霜霜霜对(AjinomotoCo.，Inc.;N-月桂酰基谷氨酸二(植物甾醇酯/辛基十二烷基酯)1,3-丁二醇10甘油10(B)水72.5(小计)100(C)角鲨烷2异辛酸三甘油酯1蔗糖脂肪酸酯0.2\"EldewPS-203\"4二曱基硅油27\"硅酮KSG-16\"7(Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd,;含25%交耳关二甲基硅油的环曱基珪油溶液)聚氧乙烯改性的二曱基聚硅氧烷4\"膨润土38V\"2.5甘油171,3-丁二醇8(D)\"乳液((A)+(B))20水7.3总计100工业实用性本发明可以应用于皮外制剂如化妆品。权利要求1、一种油包水乳液形式的皮外制剂，其包含神经酰胺、有机改性的粘土矿物、N-酰基谷氨酸的二酯、和植物甾醇。2、权利要求l的皮外制剂，其进一步包含交联的二曱基硅油。3、权利要求1或2的皮外制剂，其中包含脂质体或嚢泡形式的神经酰胺。4、权利要求1~3中任一项的皮外制剂，其中有机改性的粘土矿物是季铵盐改性的锂蒙脱石。5、权利要求1~4中任一项的皮外制剂，其中N-酰基谷氨酸的二酯是N-月桂酰基谷氨酸二(植物甾醇酯/辛基十二烷基酯)。6、权利要求1~5中任一项的皮外制剂，其中该皮外制剂是用于保护皮肤免受外部化学刺激的化妆品。7、权利要求1~5中任一项的皮外制剂，其中该皮外制剂是用于改善或预防特应性皮炎。全文摘要本发明提供了用于穿过角质层释放神经酰胺以充分发挥神经酰胺的作用的技术。具体地，本发明提供了包含神经酰胺的皮外制剂，其使得能够在将皮外制剂施用到皮肤表面上时该皮外制剂之中包含的神经酰胺穿过角质层充分地释放到真皮附近。本发明的皮外制剂包含神经酰胺、有机改性的粘土矿物、N-酰基谷氨酸的二酯、和植物甾醇作为主要组分，且是油包水乳液的形式。文档编号A61K8/44GK101563062SQ20078004627公开日2009年10月21日申请日期2007年11月28日优先权日2006年12月14日发明者清野绫子,濑户匡人,赤塚秀贵,铃木将史申请人:宝丽化学工业有限公司